Bölümler | Kategoriler | Konular | Üye Girişi | İletişim
Telomeraz aktivitesi yaşlılığı önleyebilir mi?
İnsanlar da bütün çok hücreli organizmalar gibi yaşlanır ve ölür. Yaşlandıkça bağışıklık sistemimiz daha az etkili olur. Yaraların iyileşmesi uzar, dokular ve organlar çabuk iyileşme yeteneğini kaybeder. Her bir türün neden belirli bir yaşam süresi olduğu ve yaşa bağlı çöküşümüzün nedenleri her zaman bir sır olarak kalmıştır.
Neden yaşlanıyoruz?
“Yaşlanma”
Genetik bir programla düzenlenen ve organizmayı yapısal ve işlevsel değişmelerle, ölüme götüren olaylar toplamıdır. Bu tanım içerisindeki -genetik program- sözü, bize yaşlanmanın bir program dahilinde yapıldığını göstermektedir. Bazı yeni buluşlara göre, bu soruların yanıtları kromozomlarımızın uçlarında bulunmaktadır. Bu yaşlanma programı için en iyi tanımlanmış fizyolojik olay ise telomer kısalmasıdır.
Telomerler, ökaryotik organizmalarda lineer kromozomların uçlarında bulunan özelleşmiş DNA tekrar dizilerinden oluşan heterokromatik bölgelerdir. Telomerik DNA dizileri diğer DNA dizilerinden yapı ve işlev olarak farklıdır, ayrıca temel biyolojik bir işleve de sahiptir.
Telomerlerin Fonksiyonları
• Kromozomun son kısmını rekombinasyon, yıkım ve füzyon gibi anormal durumlara karşı korur.
• Kromozomların bütünlüğünü ve stabilitesini sağlar.
• Kromozomların nükleus zarına tutunarak belirli bir pozisyonu korumasını sağlar.
Telomer yapısı incelenebilen organizmalarda, bu yapının temelde aynı olduğu fakat farklı tekrarlar içerdiği tespit edilmiştir. Örnek; omurgalılarda TTAGGG, tek hücreli, silli bir organizma olan Tetrahymena’da TTGGGG gibi.
Bu "replikatif yaşlanma" 30 yıl önce Hayflick'in dikkatini çekmiştir. Kısa ömürlü türlere ait hücrelerin birkaç hücre bölünmesinin ardından çoğalmaları dururken, uzun ömürlü türlere ait hücreler daha fazla bölünebilmektedir. Dahası, Werner sendromu gibi kalıtsal erken yaşlanma sendromlu hastaların hücreleri, kültür ortamında normal kişilere ait hücrelere göre daha az bölünür.
DNA polimeraz, DNA replikasyonunu direk olarak başlatamaz ve bir 3’ OH grubu ihtiva eden RNA primerine ihtiyaç duyar. Telomerdeki DNA tekrar dizileri, diğer DNA dizilerinden yapı ve işlev olarak farklıdır. Kesintisiz zincirdeki sentez normal olarak kromozom ucuna kadar devam ederken, kesintili zincirde yaşanan bu sorunun nedeni, RNA primerinin (sentezin başlangıç bölgesini belirten molekül) uzaklaşmasıdır.
DNA TRANSKRİPSİYONU
Normal olarak, kesintili sentez sırasında oluşan 3'-OH grubuna nükleotit ilavesi yapılıyor ve oluşan boşluklar bu şekilde dolduruluyor. Ancak burası kromozom ucu olduğu için, 3'-OH grubunu sağlayacak kalıp zincir bulunmuyor. Dolayısıyla, her sentezin sonunda kromozom, teorik olarak, RNA primerinin boyu kadar kısalıyor. (yaklaşık 100 baz çifti)
Bir “kontrol noktası” aracılığıyla yönetilen hücre döngüsü, telomer uzunluğundaki azalma kritik noktaya geldiğinde, “Hayflick Limitini” başlatıyor ve hücre bölünmesi duruyor. Ancak, mutasyonlarla ya da virüslerde bulunan ve tümörlerin kötü huyluluk derecesini artıran genlerin (onkogenlerin) ifadesiyle, bu sınır noktası atlatılabiliyor.
Bazı hücreler bu sorunla başa çıkabilmek için muhteviyatında telomeraz enzimi ihtiva eder. Telomeraz enzimi; esas olarak TTAGGG tekrar sekanslarını insan kromozomlarının ucuna eklemekle aktivite gösterir. Bu sekansların eklenmesi yukarıda bahsettiğim telomer replikasyonundaki kayıpları kapatmak için işlev görür. Telomeraz aktivitesi, birçok insan somatik dokusunda görülmez. Genellikle yüksek replikatif kapasitesi olan dokularda ve birçok insan kanser türünde görülür. Özellikle 19 yaşından sonra telomeraz etkinliği düşüyor.
Telomerlerimizin boyunu uzatarak sürekli gençlik ve yaşam sağlayabilir miyiz?
Son yapılan bir araştırma, hücrelerimizdeki telomeraz miktarını suni olarak artırarak yaşlılığı geri çevirmenin mümkün olabileceğini ileri sürmektedir. Araştırıcılar, kültürdeki normal insan hücrelerine klonlanmış telomeraz genini soktuklarında, telomer boyları binlerce baz çifti kadar uzamış ve hücreler yaşlılık noktasını aşıp çoğalmaya devam etmiştir.Bu gözlemler, telomer boyunun hücresel saat olarak davrandığını doğrulamıştır. Ayrıca, yaşlanmayla oluşan bazı doku bozukluklarının telomeraz genlerinin aktivasyonu ile geri döndürülebileceği ileri sürülmüştür.
Ancak, hemen koşup telomeraz hapları satın almadan önce, hücresel ölümsüzlüğün -kanserin- olası sonuçlarını gözden geçirmemiz gerekir. Normal hücreler, özgül sayıdaki hücre bölünmesinden sonra yaşlanırken, kanser hücrelerinde durum böyle değildir. Her hücre bölünmesinin ardından kanser hücresinde telomerler kısalırsa, tümör hücreleri yaşlılığa yenik düşecek ve bölünmeleri duracaktır. Ancak, bu hücreler telomeraz enzimini sentezlerse, yaşlanma saatinin çalışması duracak ve ölümsüzlük kazanacaklardır. Bu düşünceye uygun biçimde, tümör hücrelerinin % 90'ında telomeraz aktivitesi vardır ve telomerleri dayanıklıdır.
Telomerazın, kansere karşı kullanılan ilaçlar için ideal bir hedef olabilmesi cazip görülmektedir. Telomeraz aktivitesini engelleyen ilaçlar, telomer boylarını kısaltarak, kanser hücrelerini yaşlandırarak öldürebilir. İnsan normal vücut hücrelerinin çoğunda telomeraz aktivitesi bulunmadığı için, böyle bir tedavi kanser hücrelerine özgü olacaktır ve şu anda kullanılan kanser ilaçlarına göre de daha az toksiktir.
Bu teknik, şimdilik, kültürdeki tümör hücrelerinde işe yarıyor. Ancak, hayvan deneylerindeki geçerliliği henüz bilinmiyor. Gözlemlere göre, antitelomeraz (telomeraz etkinliğini önleyici) maddelerin uygulandığı tümör hücreleri, telomer dizilerini kaybediyor ve yaklaşık 25 hücre bölünmesinin ardından ölüyor.
Geron firması, bu tip antitelomeraz- antikanser ilaçlarını geliştirmekle meşguldür. Bu yöntem, kültürdeki tümör hücrelerinde çalışıyor görünmektedir.Ancak, hayvan deneylerindeki geçerliliğini henüz bilmemekteyiz. Antitelomeraz ajanlarla muamele edilen tümör hücreleri, telomerik dizilerini kaybeder ve yaklaşık 25 hücre bölünmesinin ardından ölür.
Antitelomeraz ilaçların geliştirilip insanlarda kullanılmasından önce, bazı soruların cevaplandırılması gerekir.
Bazı normal insan hücreleri (lenfositler ve eşey hücreleri gibi) için telomeraz gerekli midir? Gerekli ise, antitelomeraz ilaçlar kabul edilemez şekilde toksik olabilir. Bazı kanser hücreleri telomeraz kaybını diğer telomer uzatan mekanizmalar (rekombinasyon gibi) ile kapatabi1irler mi? Bunu yapabilirlerse, antitelomeraz ilaçlar başarısızlığa mahkumdur. Tümör hücrelerinde telomeraz aktivitesini inhibe edebilsek bile, hücre yaşlanmadan önce birçok bölünme geçirip hastaya hala zarar verebilir mi?